【编辑推荐】
◆中科院院士陈凯先作序力荐、众多行业大咖联袂推荐 ◆一部新药发现史就是一部人类发展简史
【内容简介】
本书按历史时间顺序，沿着新药发现的脉络，不但介绍了新药从偶然现象、科学实验、临床治疗中被发现，还阐明部分新药发现的合作形式、上市途径，勾画出跨国制药企业伴随新药发现而不断扩张的发展路径。将基础研究、创新成果、产品市场有机地融合在一起，再现了近150个新药发现的历史。 从历史到现实，从摸索到探索，从单一到综合，很好地概括了新药发现的历史历程和展现了新药发现过程中的偶然与必然。通过一百多个药物发现案例，揭示了药物发现的客观规律和价值规律，对当代科学界、工业界和投资界以很多启示和指导。
【作者简介】
彭雷，医学硕士，长期从事生物医药领域研究、成果转化工作，热心社会科技创新系统与全民知识传播体系研究。现供职于上海东方美谷、上海奉贤生物医药产业基地院士专家服务中心，着力于促进区域产学研创新环境。
【媒体评论】
医海寻涯，药山觅路，漫长的医药史上，创新是不变旋律，一个个新药就是医药学界在无止境探索时留下的一座座灯塔。推荐本书。
——沈洪兵，南京医科大学校长
从历史到现实，从摸索到探索，从单一到综合，本书很好地概括了新药发现的历史历程，很好地展现了新药发现过程中的偶然与必然，对今天的新药探索很有启发。
——鲁先平，深圳微芯生物科技有限责任公司总裁兼首席科学官
本书内容翔实，生动描述了生物医药探索、创新的典故。是一本学习现代药物发现历史的参考书。
——邵黎明，复旦大学药学院教授、中组部千人计划专家
做药如做人，发现问题，创新性解决矛盾，是成为优秀人才的必要因素；也是药物发现，发明，应用于人类发展史的重要基础和全过程。简史不简，启示莫多！
——周新华，中组部千人计划专家、嘉和生物药业有限公司首席执行官、沃森生物副总裁。
随着新药研发成本攀升、失败率增大，对药物创新和研发的产出率提出了更高要求和更严峻挑战。本书通过一百多个药物发现案例，揭示了药物发现的客观规律和价值规律，对当代科学界、工业界和投资界以很多启示和指导。
——芮国忠，中国医药科技成果转化中心主任、全国生物医药产业集群（园区）协同创新联盟秘书长
众多新药的发现，是近代科学兴起的重要组成部分。本书不但介绍了众多的新药发现创新案例，而且从近代科学发展的角度，阐述了新药发现过程中，新兴科学思想如何冲破旧的观念束缚，促使生命科学在短短一百多年的时间内发生了翻天覆地的变化。深入地说明了，新药发现对于人类历史有极为重要的意义。
——杨青，药明康德集团执行副总裁、首席运营官
本书显而易见地把新药研究从传统经验发现，到现代化学、生物学及综合研究过程的具体新药案例呈献给读者，对现代新药研发具有启迪和指导意义，同时也彰显中华民族在人类进程中对新药研发的贡献，相信未来中国必定会在新药发现更显贡献力。相信这会是一本优秀读物，阅读本书会给新药研发工作者重要的启示，也为普通读者揭开新药研发的神秘面纱。
——陈春麟，上海美迪西生物医药股份有限公司创始人，中组部千人计划专家
本书不仅仅是一本精彩的创新故事集。作者将基础研究、创新成果、产品市场有机地融合在一起，再现了近150个新药发现的历史。随着一次次思维火花迸发，一个个新药犹如一面面旗帜，被插在攀登科技高峰的路途上。高山仰止，更美的风景在*前沿。
——王喆，上海长森药业董事长，中组部千人计划专家
技术转移的*境界，是把创新思维从技术方转化至应用方。本书中大量新药成果转化案例，值得每一个技术经纪人细细品悟。
——史志东，114产学研协同创新服务平台创始人
【目录】
目录
序言
*章 近代新药发现：从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起
从人痘到牛痘（近代免疫学的发轫）：天花疫苗的发现
引领潮流的伯明翰月光社与早期麻醉剂的发现（一氧化二氮，乙醚，氯仿）
睡梦之神与英雄——吗啡和海洛因的发现
染料工业先驱发现可待因
*早的滴眼液阿托品
治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳（奎宁）
陈克恢发现麻黄碱的抗哮喘作用
抗心衰药物毛地黄与早期药理学的建立
硝酸甘油：诺贝尔师兄的贡献
瘴气理论的衰落与苯酚在手术消毒中的应用
粗心的助手帮助巴斯德发现鸡霍乱疫苗
两个小男孩与狂犬病疫苗的发现
第二章 伴随药理学完善而渐兴起的新药发现
*个安眠药水合氯醛
解痉催眠药巴比妥：GMP（良好生产规范）的推手
阿司匹林——百年名药的“罗生门”
局麻药可卡因与弗洛伊德（精神分析学家）失之交臂
局麻药普鲁卡因是美国的抢仿品
Koch门下“三杰”与白喉抗毒素
花柳病终于有救了：Ehrlich团队发现“神奇子弹”砷凡纳明
切除术、结扎术与胰岛素的发现
从科研助手到领军人物：Best在肝素发现中独当一面
非那西丁与扑热息痛（对乙酰氨基酚）：从辉煌到低谷的互换
*个磺胺类抗生素：百浪多息
从溶菌酶到青霉素：新药发现需要有准备的头脑
原来风湿不是感染：可的松的发现与激素产业爆发
第三章 第二次世界大战前后的新药发现
美国的拿来主义：阿的平、氯喹等抗疟药物的发现
人体会对药物起作用：抗心律失常药普鲁卡因酰胺的发现
师生关系从合作到敌对：链霉素的发现
四环素新药的发现和四环素诉讼：药企与政府对抗
从抗抑郁药到抗结核药：异烟肼的新疗效
抗生素短杆菌肽与诺奖技术——分配色谱法
从小女孩创口培养分离得到的抗生素杆菌肽
美国Illinois州农场和南美委内瑞拉土壤中都发现的氯霉素
菲律宾土壤中发现的红霉素
河水中的抗菌物质：头孢菌素的发现
二战中德军的明星：镇痛药物度冷丁
又为美国做嫁衣：德国合成的镇痛药美沙酮
一个博士生发现的经典麻醉剂：利多卡因的发现
从降血压到治疗精神分裂：利血平的发现
从抗过敏药到治疗精神病药：氯丙嗪的发现
Janssen制药的起家产品： Janssen博士发现氟哌啶醇
从抗结核到抗抑郁：异烟酰异丙肼的发现
从催眠到镇静再到抗抑郁：丙咪嗪的发现
电击动物模型与抗癫痫药物苯妥英钠的发现
甲苯丙醇对动物安定作用的启示：镇静药安宁（甲丙氨酯）的发现
被遗落在实验架上1年的重磅新药：氯氮卓（苯氮卓类药物）的发现
出自诺奖获得者之手：*代抗组胺药（芬苯扎胺，美吡拉敏）的发现
获得销售分成的新药：苯海拉明
从抗过敏药到晕车药：茶苯海明的发现
病毒发现者、培养者均得获奖，除了发现者：脊髓灰质炎疫苗的发现
病毒发现者亲自主导疫苗开发：麻疹疫苗的发现
从毒气到化疗药物，生化战争的副产品：氮芥的发现
肿瘤是不治之症？叶酸类似物甲胺喋呤的发现
被遗忘二十余年的葡萄糖吞噬者：二甲双胍的发现
第四章 维生素的发现
营养素缺乏还是细菌致病：在爪哇国（岛）发现的维生素B1
饮食实验确证了糙皮病病因：维生素B3（烟酸）的发现
后发现的A因子，McCollum把自己的发现排到*位：维生素A的发现
荷兰猪动物模型的贡献：维生素C的发现
动物肝脏中发现的维生素 B12
晒太阳可以治病：维生素 D 的发现
第五章 新药发现的黄金时代
从治疗伤寒到降糖：*代磺脲类降糖药的发现
引发出血的甜叶草：抗凝血药华法林的发现
口服避孕药的前生今世
来自文莱：万古霉素的发现
本可成为世界*：我国发现的去甲万古霉素
走向应用的物理学：放射性药物的发现
战争致用工紧张，女科学家抓住机会获得诺奖
*个明确的受体拮抗剂：抗心绞痛药普萘洛尔的发现
再接再厉，Black用药物构效理论发现胃溃疡治疗药西咪替丁
从抗微生物制剂到利尿剂：汞剂被氯噻嗪类药物替换
细胞电生理作用研究的副产品中：抗肿瘤药顺铂的发现
从降糖茶到抗肿瘤药：长春花碱的发现
沈宗瀛发现非甾体抗炎药吲哚美辛
从“冷宫”出来的“香饽饽”：抗炎药布洛芬的发现
从助孕剂到乳腺癌治疗金标准药的曲折历程：他莫昔芬的发现
开发肿瘤药时的意外发现：抗病毒药物碘脱氧尿苷（碘苷）的发现
一对师生发现的两个抗病毒药：阿巴卡韦和阿昔洛韦
从废品中发现的抗肿瘤药物：鬼臼酰乙肼及相似药的发现
Sandoz自己开发上市：环孢菌素A的发现
第六章 当代抗微生物药物和抗肿瘤药物的发现
艾滋病终于有希望治疗了：齐多夫定的发现
不遵医嘱联合用药的患者：拉米夫定的发现
一大波抗艾药物问世，何大一提出“鸡尾酒”疗法
科学家与资本家的跨界转化：抗艾药恩曲他滨的发现
*个抗流感病毒药可以治疗帕金森病：金刚烷胺的发现
被第二名抢了风头的*名：扎那米韦的发现
在禽流感中独领风骚的奥司他韦
*个喹诺酮类抗生素来自抗疟药氯喹：萘啶酸的发现
一个碳原子的差别：诺氟沙星与环丙沙星
旋光体差别：氧氟沙星和左氧氟沙星
抗肿瘤药物的联合疗法
德彪公司的新模式：唤醒沉睡10余年的奥沙利铂
费城染色体与伊马替尼的发现
为一个新药成立一家企业：舒尼替尼的发现
王振义团队发现全反式维A酸治疗白血病
当中药遇到国际化：砷剂遗憾未能冲出国门
从抗真菌药到免疫抑制剂：西罗莫司（雷帕霉素）的发现
从土壤中发现的抗肿瘤药：蒽环类抗肿瘤药的发现
一个差点被放弃的课题带来数十亿美元市场：瑞林类药物的发现
引发植物保护组织抗议的新药：紫杉醇的发现
外科医生靠新药开发成为*富华人科学家：白蛋白紫杉醇的发现
改进传统中药工艺的成果：青蒿素的发现
续写“微生物猎手”传奇：伊维菌素的发现
第七章 当代的药物发现
从抗感冒药到降压药：可乐定的发现
Fleckenstein发现药物影响心肌细胞收缩：钙离子拮抗剂的发现
从蛇毒中发现的降压药：普利类药物的发现
基于肾上腺素结构设计的抗哮喘类药物：沙丁胺醇的发现
来自加拿大蒙特利尔：抗哮喘药孟鲁司特钠的发现
体内代谢的有效成分：抗过敏药非索非那定的发现
从麻醉剂出发：质子泵抑制剂奥美拉唑的发现
从青霉菌中筛选得到的降血脂类药：普伐他汀的发现
另一种细菌筛选得到的降脂药：洛伐他汀的发现
双药争峰：辛伐他汀与阿托伐他汀
原意降血脂：降糖药吡格列酮的发现
以发现者名子命名：降糖药维格列汀的发现
受到抗疟药根皮苷的启示：阿卡波糖的发现
来自蜥蜴毒液的降糖药：艾塞那肽的发现
通过缩血管缓解偏头痛：舒马曲坦的发现
改进方法检测5-HT受体激活：止吐药昂丹司琼的发现
P物质类似物：止吐药阿瑞匹坦的发现
核心作用是五糖序列：抗凝血药低分子量肝素的发现
以妻子的名子命名：治疗多动症药物哌甲酯的发现
来自高加索雪莲：抗阿尔茨海默氏病药加兰他敏的发现
有效成分是溶剂：抗癫痫药丙戊酸钠的发现
以抗组胺药苯海拉明为基础：抗抑郁药氟西汀的发现
动物实验的副反应：增发药米诺地尔的发现
从工业水处理剂到抗骨质疏松药：阿仑膦酸钠的发现
临床副反应成为主要适应症：西地那非的发现
第八章 现代生物药的发现
肾衰竭与EPO：促红细胞生成素的发现
杜-邹合成法：重组人胰岛素的成功关键
命运多舛的Cetus公司：重组干扰素与重组白介素-2的发现
上天眷顾细心的眼睛：链激酶的发现
来自水蛭的抗凝药：重组水蛭素的发现
大肠杆菌基因重组表达系统遇到障碍：重组组织活化遗传因子（tPA）的发现
肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体大放异彩：英夫利昔单抗的发现
本科生也很强：人表皮生长因子受体-2（HER-2）单抗（曲妥珠单抗）的发现
实验记录很重要：表皮生长因子受体-1（HER-1）单抗药物的发现（西妥昔单抗）
员工自由创新的回报：血管内皮细胞生长因子单抗（贝伐珠单抗）的发现
从活疫苗到死疫苗再到基因工程疫苗：狂犬病疫苗的进展
Hilleman：开发40余种疫苗的大师
行万里路，采万人血：乙肝病毒HVB疫苗的发现
病毒致癌：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的发现
羊吃的是草，挤出的是药：转基因药物进展
【前言】
药物的概念，历经了古代、近代、现代几个历史阶段。新药发现，从古代的经验积累式的偶然发现，伴随近代化学技术、生物学技术发展，逐渐演变为化学、生物实验式的发现。今天，新药的发现不仅是免疫学、微生物学、化学、药理学、毒理学、医学等多种学科研究和应用的成果，而且也成为这些学科向前发展的重要推动力量。而伴随着新药发现，制药技术、监管法规、健康理念，也随之不断发展。新药发现的前端是蓬勃发展的科技体系，中间是高度发达的制药工业，后端是日益庞大的健康需求和医药市场。在今天，新药发现已经成为一个高度跨学科、高度跨行业、高度跨领域的概念。新药发现，不但有科技、工业、市场等要素，更有许多人文、社会价值要素蕴含其中。毫不夸张地说，众多新药的发现，深刻地影响了近代以来的历史进程。而国家、政府层面的新药研究决策，也同样极大地影响了新药发现的进展。
爱因斯坦曾说：“提出一个问题往往比解决一个问题更为重要。”在今天，很多人把新药发现看成一项工程，分解为多个工序，按部就班地进行实验。但事实上无论亊先的实验计划如何周密，实际的过程也往往会偏离原先计划的路径。我们仍然需要一双智慧的眼睛来发现问题。本书就有大量新药发现案例可以证明，发现问题的意识越强，越能在竞争中把握先机。
本书内容丰富，资料翔实。书中的内容建立在文献追溯基础上，没有因为要增加故事性而虚构情节，并且还特别涵盖了十余位国人及华人发现的新药，如陈克恢、李敏求、沈宗瀛、王振义、屠呦呦等人，让大家了解到，在现代新药发现史上，国人及华人作出的巨大贡献！
本书按历史时间顺序，沿着新药发现的脉络，不但介绍了新药从偶然现象、科学实验、临床治疗中被发现，还阐明部分新药发现的合作形式、上市途径，勾画出跨国制药企业伴随新药发现而不断扩张的发展路径。
由于具备上述特点，本书对于推动我国新药研究发展将是一本非常有用的参考资料；对于我国药学领域的广大青年同志了解药学学科发展历程、增进知识、启迪思路，将发挥重要作用。我相信，对于医药健康领域相关人士，本书都将是一本很值得阅读的优秀读物。
陈凯先
中国科学院院士
上海市科协主席
2017. 9. 25
自序
在古代，人们对药物的寻找、加工和应用，始终处在一个天然经验的、简单技术水平上的阶段。虽然大部分药物来自植物和它们的简单提取物，并且药物研究对于植物学和动物学的发展有一定帮助，但对于大部分的疾病，特别是传染病，医生们束手无策。
近代科学应用于新药开发后，以疫苗为代表的生物药出现，使得包括天花在内的令人闻之色变的传染病被攻克，人类健康大大得到改善。有机合成药物也开始从化学、染料工业中独立出来。新药发现也伴随着近代科学体系的形成而不断涌现。
全球知识传播体系伴随地理大发现和商品贸易形成，国家创新系统随着专利保护不断完善，使得现代医药领域在短短百年多时间出现分属数百个系列的数千个新药。这一波澜壮阔的新药发现历史使得整个人类社会出现了翻天覆地的变化。当代人可能会偶尔感慨，为什么眼下的医院连治个感冒也这么困难？但了解到新药发现的历史后，我们就能够明白以医药为代表的科学技术、工业体系乃至人们的观念取得了何等的进步！同时也认识到全球知识传播体系的形成和国家创新系统的建设是何等重要！
笔者在药企工作时便开始整理新药发现方面的资料，后来接触到了大量的院士专家、留学人员，从他们那里得到了许多宝贵的资料，并陆续发表了一些文章如《转基因药品的产业化进展》等。
虽然有介绍医药发展史的专业著作，但随着更多文献资料公开，一些新药发现与以前所述有所不同，且国外的新药发现专著几乎与中国人无缘。笔者一直在做这方面的尝试，并在科学网实名博客上发表了一些关于新药发现的文章，得到了读者的积极反馈，于是决心整理成册，以期为当代新药发现提供借鉴，也使更多的人了解新药发现的辉煌历程。
本书并未采用其它类似读物中常用的按照不同治疗类别分类叙述药物发现的模式。因为这种模式仅适合药物受体理论确立以后，WHO正式建立ATC代码系统（解剖学治疗学及化学分类系统Anatomical Therapeutic Chemical Classification System），新药发现才开始按照不同类别发展。所以本书采用了历史视角的架构与药物分类叙述结合的模式，以案例总结为主线，中间分阶段总结伴随新药发现而建立起来的现代科学体系，以及相应工业体系。从而能够把波澜壮阔的新药发现史更加生动地呈现出来，让读者了解新药发现在人类历史上具有多么重要的意义！
另外，笔者认为英语可以作为我国的第二语言，所以一些人名和单位名称，除如居里夫人等采用了耳熟能详的中文翻译，其余多采用了英文直接使用的方式，也便于读者查询相关资料。
【免费在线读】
病毒致癌：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的发现
人类疱疹病毒4型（EBV病毒，Epstein–Barr virus）的命名是为了纪念迈克尔·安东尼·爱泼斯坦（Michael Anthony Epstein，1921- ）和伊冯娜·巴尔（Yvonne Barr，1932- ），两人于1964年发现了本病毒。相应的细胞被送到费城儿童医院的沃纳·亨利（Werner Henle）和格特鲁德·亨利（Gertrude Henle）夫妇，他们在研究这一病毒时发现，EBV病毒可以直接使B细胞永生化（不断繁殖导致癌症），相关结果发表于1968年。
德国病毒学家哈拉尔德·祖尔·豪森（Harald zur Hausen，1936- ）曾在亨利夫妇实验室接触过这一病毒。1977年，豪森担任德国弗莱堡大学（University of Freiburg）的病毒和病原系主任。他与卢茨·吉斯曼（Lutz Gissmann）合作，分离出了人乳头瘤病毒6（human papillomavirus 6，HPV6），他又与未来的第二任妻子埃特尔-米歇尔·德·维利尔斯（Ethel-Michele de Villiers）合作，提取了HPV6的DNA。
1983年，豪森又在子宫癌患者的样本中发现HPV16及其DNA，一年后又发现HPV18。他发现这一病毒在75%的患者身上可以检测到，于是确信HPV是导致子宫癌的病因。因发现HPV致癌，豪森获得了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。
1988年，周健（Jian Zhou，1957-1999）从北京医科大学生物化学研究所到位于剑桥大学的英国帝国癌症研究基金会（ICRF）下属肿瘤和病毒实验室，在国际HPV研究先驱莱昂内尔·克劳福德（Lionel Crawford）教授指导下作研究。1989年，周健的妻子孙小依也来到这里作访问学者。
他们遇见了从澳大利亚昆士兰大学来这里度学术休假的免疫学家伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）教授。弗雷泽和周健在相邻的两个实验室工作。
弗雷泽一直希望能研制出HPV疫苗，这让他与周健找到了共同兴趣点。1990年，弗雷泽准备回澳大利亚时，邀请周健夫妇到昆士兰大学（University of Queensland）的免疫学实验室，继续共同研究HPV。
HPV病毒需要在活细胞中培养，但病毒繁殖时与活细胞基因融合，病毒内核是导致疾病的病毒DNA，外表是一层有20个面的蛋白质“外壳”。如何获得提纯的HPV病毒蛋白质外壳，进而进行免疫试验，成为一个当时难以逾越的障碍。
当时周健利用基因重组技术合成了HPV病毒外壳的两个蛋白质，但如果不能把这两个蛋白质组装起来，成为外壳颗粒，仍然缺乏免疫效果。
1991年3月，周健夫妇在一次散步时，得到灵感，尝试着将HPV16病毒的两个已经表达提纯的HPV外壳蛋白，L1和L2蛋白，放在同一个试管组织液中。约过了两个星期，奇迹发生了，这两个蛋白通过自组装，形成了HPV病毒样颗粒（virus-like particle，VLP）。
很快，弗雷泽与周健夫妇证实，病毒样颗粒能够激发免疫反应，相关论文发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上【8】，论文中详细介绍了制造病毒样颗粒的实验细节。同年，他们申请了相关专利。这一工作为HPV疫苗研发扫清了道路。随后，澳大利亚药企CSL获得了专利授权，美国默克公司随后又从CSL获得了部分专利权益。
虽然弗雷泽与周健申请了美国的PCT专利，但这一专利仍在美国受到了挑战。美国乔治城大学（Georgetown University）研究人员发现，单独一个病毒外壳蛋白（L1蛋白）也可以引发免疫反应；美国癌症研究所（NCI）研究人员发现，牛乳头状病毒的L1蛋白可以形成病毒样颗粒并引发免疫反应；罗切斯特大学（Rochester University）研究人员发现，HPV 11型病毒L1蛋白可以单独自组装为病毒样颗粒，并有免疫作用。
于是，相关的专利争议、官司便开始了。直至2005年，葛兰素史克公司才决定接受弗雷泽与周健的HPV疫苗专利。
2006年，默沙东四价的HPV疫苗Gardasil被美国批准，能预防HPV 6、11、16、18四种病毒亚型。次年这一疫苗被全球80多个国家和地区批准应用。
2007年，葛兰素史克的16、18亚型二价HPV疫苗Cervarix在澳大利亚被批准上市。2009年1月，美国专利部门*终授权了雷泽与周健的专利，专利号为US. 7,476,389。2009年10月，葛兰素史克的Cervarix疫苗在美国被批准上市。而早在1999年，周健便因为过度劳累和疾病，在温州不幸去世。
2014年，默沙东在四价基础上新增了31、33、45、52和58五种HPV病毒亚型，推出了九价疫苗，商品名同为Gardasil。2015年默沙东的HPV疫苗销量达到19.07亿美元。
我国将于2017年上市默沙东的四价疫苗，商品名：佳达修。另外，葛兰素史克的二价疫苗也在同期登陆我国市场，商品名：希瑞适。
【书摘与插画】
