get_product_contenthtml
第 1章近代新药发现：从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起近代科学以前，新药发现多是偶然性的，以天然植物药为主，加工过程也简单。我国很早的药学著作成书于秦汉时期，托名神农氏编著的《本草》，其中多种药物至今仍在应用。当时的新药发现方式就是“尽可能小心”的人体试验，所谓的“神农尝百草”也同时存在，但更重要的是在患者身上看到疗效，而使用麻黄治疗哮喘就来自这本书的贡献【 1】。人们就是通过这种不断尝试的方法，发现了很早的药物。公元前 5世纪，古希腊医生希波克拉底（ Hippocrates，前 460—前 370，编著了医生需要遵守的《希波克拉底宣言》（ Hippocratic Oath），其记载从柳树皮提取的苦希波克拉底雕像引自： http://www.historyinanhour. com/wp-content/uploads/2011/07/ Hippocrates.jpg Heinrich Herman Koch，1843—1910）等人，还建立起了微生物学及细菌分类学，为抗生素（抗锥虫病的砷剂、抗梅毒的 606、抗细菌的磺胺）的大量发现打下了基础。基于此，我们的新药发现就从天花疫苗说起。从人痘到牛痘（近代免疫学的发轫）：天花疫苗的发现天花，英文 smallpox，意指小疹，相对于梅毒（great pox）而言。前者的病因是天花病毒，后者的病因是梅毒螺旋体。古代人们不知道二者病因，因为天花主要患者是小孩子，梅毒这种性病主要传染成.人，就有了这样两个名称。这两种疾病的不同点是，天花患者如果能够康复，便可得到终身免疫力。美国首位总统乔治·华盛顿年轻时得过天花。而我国清朝的康熙皇帝，因为得过天花，而被选为皇位继承人。梅毒与天花不同，患者如果没有相应的药物治疗，度过潜伏期后会进行性发病。晚清的同治皇帝，19岁去世，清朝皇室的官方说法是得了天花，这一说法获得后来的一些历史和医学研究支持，但许多人怀疑他得了梅毒。天花疫情虽然有几千年的历史，但世界各地的发病情况不同，只是 16世纪开始，随着人类活动的世界化，天花才开始肆虐。18世纪，英国移民把天花带到了澳大利亚，很终传遍整个世界【2】。天花病毒可通过接触传播、呼吸道传播，从而引发恶性传染病，并且天花病毒对外界环境的抵抗力强，可以在患者痂皮和用过的被服上生存数月或更久。中国从唐宋时代就有记载预防天花的种痘法，具体方法是：用棉花蘸取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用种人痘接种方法英文是 variolation，因为天花的拉丁名称是 variola。通过预防的方法，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病，是近代医药学的优选成就。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。但很初的天花（人痘）接种方法并未涉及病毒培养等方面，而且全凭经验接种，效果不好，还会导致个别接种者死亡。在社会对天花接种如此关注的氛围中，一些医生注意到牛痘与天花的关系，并有人进行了相应的牛痘接种以预防天花。西方人有喝牛奶的习惯，英国乡村还有一些专门的挤奶工，多是女性。她们在为患有牛痘的牛挤奶后，有可能感染牛痘病毒，使她们手上长出痘疹。许多人都注意到一个现象：得过牛痘的人不会得天花。英国军队也做过调查，发现骑兵部队中天花的发病率要明显低于其他军种。于是后来就发展了接种牛痘的免疫方法，即牛痘天花疫苗。天花疫苗成为人类靠前种疫苗有其必然性，其中一个重要的原因是，在动物之间有一种与天花病毒类似的传染病病毒——牛痘病毒。它在啮齿类动物之间特别容易传播，也会从动物传染到人。但是，这种牛痘的毒性弱，一般只引起人手上起一些痘疹，并会自愈。在动物身上，牛痘比起牛瘟这种在 2011年绝迹的传染病危害轻得多。 1765年，英国医生约翰·费卫斯特（John Fewster）在伦敦医学协会发表一篇文章，探讨了得过牛痘的人获得了对天花的免疫力。在 1790年以前，至少有 6个人发现了这一现象，不止一人使用牛痘病毒接种的方法预防天花，但都没有发表相关1800年，这一成果被欧洲大部分国家得知，并被传播到美国。詹纳把这种牛痘接种方法称为 vaccination，因为牛的拉丁文是 vacca。后来巴斯德提议，用 vaccination作为所有免疫的名称。虽然部分医生和民众接受了这一免疫接种方法，但社会普遍对此持反对态度。甚至还有一种观念认为接种牛痘长大后会变成牛。另外，按照詹纳提出的一种方法，一人接种牛痘后，可以用生出的痘疹直接接触另一人的方法接种牛痘。但这种人与人直接接触法有传染梅毒的风险。后来，经过不断的完善和总结方法，到 1840年，英国政府开始免费为民众实施牛痘接种免疫。英国微生物学家悉尼·阿瑟·蒙克顿·科普曼（Sydney Arthur Monckton Copeman，1862—1947）在参与疫苗接种评价和优化时，提出把相应的牛痘样品放在 50%甘油三醇里，这样可以使疫苗产业化，而不必再现场制备、接种。这种方法在 1899年被英国政府公开推广【4】。后因微生物学和显微镜的进步，观察到疫苗中存在细菌的情形，于 1925年又出了相应的灭菌政策。提供天花疫苗的厂家使用多样的动物感染牛痘，有普通牛、羊、水牛，个别还用细胞培养或者鸡蛋胚胎培养法。20世纪 40年代末期，英国微生物学家莱斯利·哈罗德·科利尔（Leslie Harold Collier， 1921—2011）开发出一种热稳定的冻干粉剂，在疫苗的悬液中加入 0.5%的苯酚和 5%的蛋白胨，混合物可以保护疫苗在冷冻干燥过程中保持稳定。并在未来半年内保持免疫力。1960年代，惠氏公司（Wyeth，于 2009年合并到了辉瑞（P.zer）公司）的本杰明·鲁宾（Benjamin Rubin）发明了一种分叉针，用于接种时浅表皮肤划擦。氧化二氮还引发了医学上麻醉药的使用。这种气体是他在铁屑中加入少量硝酸，然后加热制得的一种无色无味气体。当时氢气、氧气等多种气体被发现和制备，引起了英国化学家托马斯·贝多斯（Thomas Beddoes，1760—1808）的兴趣。他在 1986年左右到达巴黎游学，与拉瓦锡成为朋友。当时很多人提出吸入某种气体可以治疗某种疾病等观点。贝多斯也计划研究各种气体对疾病的治疗效果，他还试验用牛呼出的气给患者，观察是否有疗效，结果引起当时很多人的反感。月光会成员集会。月光会是一个致力于技术革新和科技发展的地方性学会组织，影响深远引自：http://lowres-picturecabinet.com.s3-eu-west-1.amazonaws.com/43/ main/36/114918.jpg他邀请蒸汽机发明者瓦特为他制造了几种生产和储存气体的设备，并与瓦特一起发表了相关的结果。普里斯特利、詹姆斯·瓦特（James Watt，1736—1819，发明了瓦特蒸汽机，为英国工业革命做出了突出贡献）和贝多斯三人都是伯明翰月光会（Lunar Society of Birmingham）成员，所以他们在研究中能Taylor Coleridge， 1772— 1834，英国湖畔派诗人），都试用过这一气体。并且很快，这一气体成为社会流行文化的一种，人们称之为笑气，因为它在一些人身上可以引起难以控制的狂笑，成为人们在各类宴会场合寻欢作乐的道具之一。 1844年 12月 10日，美国 29岁的牙科医生霍勒斯·威尔士（ Horace Wells）和他的妻子一同到康涅狄格州的哈特福德去看一次舞台表演，表演者让一名观众吸入笑气，这名观众大笑大跳，就连碰伤腿流血都没有受任何影响。威尔士问他伤口感觉，对方说一点儿也不疼。第二天，威尔士就使用笑气，让助手给自己拔牙，亲身体验了笑气麻醉效果。现代靠前个麻醉药正式应用于临床。查尔斯·托马斯·杰克逊（ Charles Thomas Jackson， 1805— 1880）是一位美国医生和科学家，研究涉及医学、化学、矿物学、地理学等。他闻名科学界是由于卷入了几项争议，而争议通常是以这种形式出现：有人宣布自己很先发现了某种现象、作用或发明了某物后，杰克逊就立即宣布自己才是很先发现的人，其中包括：硝化棉的发现［发明者克里斯蒂安·弗里德里希·尚班（ Christian Friedrich SCH.nbein）］，电报的发明［发明者塞缪尔·芬利·布里斯·摩尔斯（ Samuel Finley Breese Morse）］，胃的消化作用的发现［发现者威廉·博蒙特（ William Beaumont）］，以及乙醚的麻醉效果的发现［（发现者威廉·汤姆斯·格林·莫顿（ William Thomas Green Morton）］。他还称自己很先阐述了一个矿产开发理论。其实在杰克逊和莫顿关于乙醚麻醉作用的发现早晚争议之前，美国医生克劳福德·威廉森·朗（ Crawford Williamson Long， 1815— 1878）已经进行了乙醚的麻醉手术，但朗于 1849 1858年成立于美国纽约的施贵宝（Squibb）公司，就生产这几种麻醉剂，并在美靠前战中成为北方军的主要麻醉剂供应商。其中一氧化二氮在今天的一些牙科诊所仍在使用，但不再当作麻醉剂使用，而是当作情绪缓解剂。乙醚和氯仿一直使用到 20世纪初，才被更有效的麻醉剂取代。睡梦之神与英雄——吗啡和的发现德国化学家弗里德里希·威廉·亚当·塞特纳（Friedrich Wilhelm Adam Sertürner，1783—1841）于 1804年左右从罂粟草（鸦片）中分离到纯的吗啡。这是靠前个被分离的生物碱。当时塞特纳还是另一位药剂师的学徒，只有 20岁。他把这一化合物给狗试验，然后又自己尝试，结果发现吗啡引起人和动物的睡眠。所以他借用希腊睡梦之神 Morphus的名字，命名为吗啡 morphium，英文译为 morphine。1809年，他自己开了一间药房行医，到 1815年，吗啡已被广泛应用到临床。 1817年，塞特纳公司（Sertürner and Company）成立，并以酏剂（有芳香味的水醇溶液，供口服）形式销售吗啡，用于镇痛。1827年，德国默克（Merck）公司也把吗啡商品化，并把吗啡开发为其主打产品。1853年左右，注射器出现，吗啡大多改为通过皮下注射给药。不过，很快被证明，吗啡比鸦片的成瘾性更大。在圣玛丽医院医学院（St Mary’s Hospital Medical School）工作的英国化学家查尔斯·罗幕·奥尔德·莱特（Charles Romley Alder Wright，1844—1894）是靠前位报道锑化铝这一金属间化合物的人，其研究领域覆盖金属冶炼、氧化锰、三元溶液处理茜素后，茜素会发生色淀，变为不溶的固体染料，从而延长了它作为染料的使用寿命，用其他金属盐代替明矾，可以得到其他颜色的染料。 1826年，已经成为巴黎药学院教授的罗比凯（ Robiquet）确认并分离了茜草根含有的两种染料，即茜素红及紫茜素（羟基茜素）。这一发现促进了染料工业的进展，给他带来很大荣誉。 1832年，他在研究不同方法纯化吗啡时，在吗啡分离后的提取液中发现了可待因（ codeine）【 7】，这一当今世界应用很广泛的阿片类镇痛药。可待因的药效为吗啡的 8%~10%，但安全性高，成瘾性小，很快被推向市场。并在 20世纪初成为临床镇痛、镇咳的优选药。并可以作止泻用。一开始，可待因需要从鸦片中提取，但后来大多通过用吗啡的 O-甲基化来合成。很早的滴眼液阿托品公元前 4世纪，亚里士多德的学术继承人提奥弗拉斯特（ Theophrastus，前 372—约前 287）记述了曼陀罗可以治疗外伤、痛风、失眠，当时人们还迷信地认为它是个有魔力的“爱情药水”，而其中就有阿托品的成分。埃及的一种植物 ——天仙子（ henbane）的提取物中也含有阿托品。让恺撒和安东尼拜倒的埃及艳后克里奥佩拉，就用它来滴眼，使她的眼睛更诱人。文艺复兴时代，女性用颠茄类植物（ atropa belladonna）的提取物来滴眼，所以后来有效成分被命名为阿托品（ atropine）。公元 1世纪的古希腊医生佩达纽斯·迪奥斯科里季斯（ Pedanius Dioscorides， 40— 90）发现用曼陀罗酿的葡萄酒有仿生条件下，利用胺甲基化反应（ Mannich反应），仅通过三步反应（一锅反应）就合成了托品酮，而且产率达到 17%。治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳（奎宁）法国化学家约瑟夫·别奈梅·卡旺图（ Joseph Bienaimé Caventou， 1795— 1877）与发现可待因的皮埃尔·让·罗比凯同是巴黎药学院的教授。卡旺图与另外一位化学家皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃（ Pierre Joseph Pelletier， 1788— 1842）合作，一起研究植物和蔬菜中的生物碱。 1817年，两人分离得到叶绿素和吐根碱； 1818年，得到士的宁； 1819年，得到马钱子碱； 1821年，得到咖啡因。他们很重要的发现是在 1820年从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁。同年，他们又从秋水仙（ autumn crocus， colchicum autumnale）中分离出了秋水仙碱【 9】。公元前 1500年的古埃及医学记载中就有秋水仙可以治疗风湿和水肿，公元 1世纪的迪奥斯科里季斯（ Dioscorides）在所著的《药物志》（ De Materia Medica）中描述其可治疗痛风。从此这一植物的药理作用被越来越多的人认识。 1618年，《伦敦药典》（ London Pharmacopoeia）中记述了这一药物。本杰明·富兰克林（ Benjamin Franklin， 1706— 1790，美国科学家、政治家）因为自己患有痛风，还把秋水仙带到北美去栽种。 1833年，法国化学家 Ph.L. 热日尔（ Ph.L. Geiger）分离到其中的活性物质，并起名秋水仙碱（ colchicine）【 10】。这一药物很早就被广泛使用，并且一直未被美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration， FDA）审核过，直到 2006年， FDA开展一项对未批准药物的核查行动，秋水仙碱才获得西方人使用印第安人的方法，先把金鸡纳树皮干燥，然后研成粉末，溶入酒中饮用。 1850年后，这种预防疟疾的方法在西方开始流行。有了金鸡纳，欧洲探险家和劫掠者才能安全地深入非洲大陆。奎宁虽然于 1820年被成功分离，但它的合成太难了，所以使用的绝大多数奎宁都是提取的。 1826年，巴黎的佩尔蒂埃（ Pelletier）等人在药剂房里开始大规模提取奎宁。他们从 150吨金鸡纳树皮中提取了 1800千克奎宁，开了制药工业中工业化大规模提取的先河。 1816年，艾曼纽·默克（ Emmanuelle Merck， 1794— 1855）接管了家族自 1668年就经营的药店，并开始扩大药品生产规模，成为默克公司的前身。除了生产当时流行的鸦片酊类药物外，他还生产片剂、粉剂、糖浆剂。随着生物碱的分离，他也把目光转向生物碱的生产。 1848年，他的儿子分离得到罂粟碱，把生意拓展到奎宁等药品。拜耳公司的费利克斯·霍夫曼于 1897年 8月，在亚瑟·艾兴格林指导下进行合成奎宁的研究，不过在这一过程中，他合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）这一百年名药（见阿司匹林一节）。随着原料树木被过度砍伐，金鸡纳树越来越少，而防疟又是如此重要，秘鲁等金鸡纳树的产地开始出口，并严禁树种、树苗外运。荷兰商人通过走私树种，在爪哇等殖民地种植了大量金鸡纳树，很终占世界奎宁供应量的 97%。 1906年，修建巴拿马运河的 26 000名工人中，有 21 000人因感染疟疾而住院。而主管部门引进奎宁控制疟疾后的 1912年，在近 50 000名工人中，住院者减少到 5600人。第二次世治是日本靠前届医药协会，他的儿子担任驻德国外交使节。 1923年，爱因斯坦夫妇访问日本时，就住在他家里。就在 1923年左右，中国药理学创始人——陈克恢（1898— 1988）和北京协和医学院同事卡尔·F.施密特（Carl F. Schmidt，1893—1988，从美国宾州大学到中国做研究）分离出了麻黄碱以及左旋麻黄碱，并研究了相应的药理作用。他们发现麻黄碱的作用与肾上腺素的作用类似，都能够对哮喘动物模型产生作用，并且麻黄碱还可以口服，相关文章于 1924年发表【11】。他们把样品提供给美国宾州大学的托马斯·G.米勒（Thomas G. Miller），米勒与梅奥医学中心（Mayo Clinic）的L.G.朗特里（L.G. Rowntree）一起研究麻黄碱治疗哮喘的作用，本品治疗哮喘的适应证于 1926年被批准临床应用。之后，麻黄碱被广泛应用于支气管哮喘、百日咳以及很多过敏性疾病的治疗中。后来，陈克恢曾担任美国礼来公司（Eli Lilly and Company）药理部负责人，在众多新药发现中做出了贡献。陈克恢经过研究发现，世界各地产的麻黄草，中国和东南亚地区产的含麻黄碱很多。而当时，因为主要来源仍是植物提取，而中国是主要原料产地，所以美国礼来公司就从中国进口。而治疗哮喘的作用被发现后，需求量大幅增加，麻黄出口从 1926中国药理学创始人——陈克恢（1898—1988）引自：http://tech.gmw. cn/scientist/2015-08/25/ content_16799439.htm 维瑟林发表了自己的研究结果：《洋地黄组分研究及其医学应用》（ An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses）。文中记录了他的临床病例，而其中一个病例是由内科医生、自然哲学家伊拉斯谟斯·达尔文［ Erasmus Darwin， 1731— 1802，伯明翰月光社的创始人之一，他的孙子查尔斯·罗伯特·达尔文（ Charles Robert Darwin）提出了有名的生物进化论］介绍的患者。同年，伊拉斯谟斯·达尔文撰文给伦敦内科医生学会，描述洋地黄治疗心衰的临床研究，虽然在文章很后他提到维瑟林已经用来治疗很多患者，但还是引起两人之间的争论。维瑟林通过对洋地黄的研究，开启了近代药理学。而在此之前，瑞典病理、药理、毒理学家，有名医生约翰·雅各布·韦佛（ Johann Jakob Wepfer， 1620— 1695，对脑血管疾病有研究，很早提出脑卒中机制和应对方法）把动物实验用于检验药品、化合物的药理和毒理作用。他研究了毒芹、嚏根草、附子的毒性，并对砷、锑、汞在临床上的使用做出了警告。这一点是不容易的，因为当时人们正大量应用含有砷和汞的药品治疗疾病，后来治疗梅毒的“神奇子弹”砷凡纳明也是含砷化合物。韦佛（ Wepfer）于 1679年出版了相关的著作，药理学和毒理学人士均把他看作学科奠基人。虽然实验动物的应用，大大开拓了药理研究领域，但当时的药物都是像洋地黄之类的混合物，且限于技术手段，对其体内代谢无从检测。所以当时只有模糊的论述，猜测某化合物作用于何种器官，产生何种作用。公元 1世纪前后的《神农本草经》记载了 300多种药物，其中就包括大黄导泻、麻黄止喘等药理学记载。公元 77年前后，希腊医生迪奥斯科里季斯（ Dioscorides）编著的《药物志》一可以对迷走神经产生类似电刺激的现象。在布赫海姆退休后，施米德贝格接替了他的位置。斯特拉斯堡（ Strasbourg）是原法国阿尔萨斯省的首府， 1870年普法战争，拿破仑三世令人大跌眼镜地遭到惨败，本人也被俘，为了镇压巴黎公社，新成立的法国梯也尔政府迅速与德国签订停战协议，把阿尔萨斯和洛林两个省割让给德国。 1872年，施米德贝格来到斯特拉斯堡大学（ Strasbourg University）建立了一个更大的药理系。 1883年，施米德贝格出版了他修订过的《药理学》。他培养了众多学生，包括 20多个国家的留学生，这些学生回国后大部分成为药理学教授，药理学也随着人才增多而在新药发现中发挥更大作用。硝酸甘油：诺贝尔的师兄的贡献法国化学家泰奥菲勒 -朱尔·珀卢兹（ Théophile-Jules Pelouze， 1807— 1867）是一位工业化学家的儿子，珀卢兹除了化学外，还学习过一段时间的药学。他的研究领域众多，还曾与李比希合作开展酒醚方面的研究，虽然他没有独立做出大的成果，但与许多科学家一起出版了不少科技著作。珀卢兹曾在多个大学执教，有一段时期，他在意大利都灵大学从事棉的研究工作。在他的指导和启发下，他的两个学生在方面作出了创造性贡献。其中一个学生阿斯卡尼奥·索布雷罗（ Ascanio Sobrero， 1812— 1888）于 1947年发明了硝酸甘油，但由于这种物质极不稳定、易于爆炸，索布雷罗把他的发明隐藏了一年左右才公开，后来又在给朋友的信中极力警告硝酸甘油的危险性。珀卢兹的另一个学生阿尔弗雷德·贝减少疾病”的万灵药剂，如同中药的大力丸、福勒溶液之类的砷剂和美国的“微生物杀手（ Microbe’s Killer）酏剂”等。这是因为人们对疾病的病因没有科学的认识所致。上文所述的约翰·斯诺（ John Snow）除了在麻醉医学的贡献外，还大大促进了医学卫生学的发展。在相应的致病微生物被发现以前，对于霍乱、鼠疫这些疾病，科学界提出了一种“瘴气”理论，认为疟疾、霍乱、鼠疫等流行病都是由污染或有毒的“坏空气”而导致的疾病，疟疾（ malaria）在古意大利语的意思即为 “坏的空气”。这与古代中国的认识相同，我国古代也称疟疾为瘴气。西方一些支持这一理论的学者还进一步提出：所有不良气味都是疾病。不过，瘴气与现代所说的沼气是两个概念，前者是古时人们对流行病病因的假设，后者则是一种能源气体。因为瘴气理论的流行，社会普遍认为提高公共卫生水平是消灭诸如霍乱、伤寒等流行病的必要手段。于是， 1846年，英国通过了一部法案，支持民众挖井，并大力扩建下水道，力图把所有居民都包纳进去。又于 1848年经由立法通过了一部公共健康法案。约翰·斯诺经过思考，于 1849年提出一种假设，认为是水中的病原引起了疾病，而不是所谓的瘴气。 1854年，伦敦爆发一场霍乱，共夺去了 1.5万人的生命。斯诺经过流行病学调查，发现这场霍乱起源于索霍（ SOHO）地区的一处水井。他在地图上以水井为中心，标出了发生的病例地点，他通过调查为居民提供用水的两家水务公司：南瓦克与威克斯豪（ Southwark & Vauxhall）公司和拉姆波斯水（ Lambeth water）公司，发现前者从污染的水井中取水送入居民家中，导致了更大规模的发病文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek，1632—1723）已经用自己研制的显微镜观察到了微生物。列文虎克显微镜引自：http://www.quekett.org/wp-content/uploads/2015/09/replica-01.jpg列文虎克显微镜使用方法引自：http://physicsmuseum.uq.edu.au/van-leeuwenhoek-microscope-replica随后，大量的细菌被发现。但是，瘴气理论还有一个雄厚的理论基础——传自亚里士多德（Aristotle，前 384—前 322）的自是很一般的档次，是他妻子省吃俭用于 1773年送给他的生日礼物。经科恩的推荐和介绍，科赫的发现引起德国科学界的轰动。科赫也受邀到柏林继续开展微生物学研究。在柏林，科赫开发出细菌染色剂，优化了他的细菌摄影技术，发明了固体培养基，并且分离培养得到了结核杆菌。1884年，科赫提出了微生物致病理论的核心原则：靠前，这种微生物必须能够在患病动物组织内找到，而未患病的动物体内则找不到；第二，从患病动物体内分离的这种微生物能够在体外被纯化和培养；第三，经培养的微生物被转移至健康动物后，动物将表现出感染的征象；第四，受感染的健康动物体内又能分离出这种微生物。这四个原则一直应用到今天。1905年，科赫获得诺贝尔生理学或医学奖。 1882—1883年，科赫开始研究霍乱。当埃及发生霍乱流行时，他立即赶去，但到达时流行已停止了，于是他又赶往印度。在印度，他从霍乱患者的粪便中分离得到霍乱弧菌。1884年，当他把这一结果发表后，科学界才重新认识到帕奇尼理论的正确性。而法国科学家路易·巴斯德（Louis Pasteur）则是一位非凡的科学家。巴斯德本来是化学专业的，在化学家安托万·杰罗姆·巴拉尔（Antoine Jér.me Balard，1802—1876，溴元素的发现者之一）指导下从事化学研究，于 1848年得出从酒糟中提取的酒石酸与从化学合成得到的酒石酸分子式相同，但旋光性相反，二者混在一起还有消旋性。 1854年，巴斯德因对酒石酸旋光性研究被任命为里尔大学（University of Lill）科学院院长。里尔是法国酿酒业的中心，巴斯德的一个学生家里就生产酒，但当时他们家面临酒类储存李斯特猜想外科手术中引发的伤口感染、坏疽也可能是病原微生物引起的。他于 1865年开始在手术时采用苯酚进行消毒，取得了极大成功，大大减少了继发手术感染率。手术消毒理念迅速被医学界接受。这进一步打击了自发理论。李斯特采用苯酚作消毒剂带来的巨大成功又反过来激发了巴斯德，使他也发明了一种乙醇消毒剂，降低了产褥热的死亡率。粗心的助手帮助巴斯德发现鸡霍乱疫苗巴氏消毒法取得巨大成功时，法国的养蚕业又受到困扰，巴斯德在法国农业部的指派下调查蚕大量死亡的病因。果然，巴斯德发现了一种使蚕生病的微生物，经过几年的研究，他发现这种微生物通过感染蚕的卵使蚕染病。虽然一时找不到消灭它的办法，但巴斯德指导蚕农把染病的蚕处理，并销毁有可能沾染这种微生物的用品，用各种手段避免这种微生物在蚕之间的传染。于是，蚕病的损失减低了。几次的成功，让巴斯德对微生物产生了极大兴趣，他已经注意到了阿戈斯蒂诺·巴西的病原生物致病理论，于是他把巴西的头像挂在自己办公室，定下了向微生物及传染病方向研究的目标。他首先开始研究的是鸡霍乱这种动物疾病。他经过努力，成功地分离出了病菌，接下来打算用这种病菌制造疫苗，然而，直到 1880年，经过许多次实验，总不能成功。1880年夏天，巴斯德在外出度假前，交代自己的助手查尔斯·尚贝兰（Charles Chamberland，1851—1908，后来发明高压釜和细菌过滤器）做一次病菌接种实验，但尚贝兰却径自去度个月。等尚贝兰学认识狂犬病的序幕。随后在 1813年，两位法国医生弗朗索瓦·马让迪（ Francois Magendie）与吉尔贝·布雷谢（ Gilbert Breschet）用狂犬病患者的唾液感染了狗，证实了该病在人与动物身上发生类似病程。但人们对病因研究进展不大，医生针对疯狗咬伤束手无策，直到巴斯德改变了此类患者的命运。巴斯德在鸡霍乱与炭疽疫苗上取得了巨大成功，激励他向寻找狂犬病疫苗进军。 1880年 12月，他用骆驼毛刷在一个死于狂犬病的 9岁幼童的口腔里获取了适量黏液，然后接种了两只兔子，不到两天，兔子就死了。巴斯德原以为狂犬病也是一种细菌性疾病，但他发现无法用患者的血液传染狂犬病，而且用一般细菌过滤的方法，无法过滤这种病原。他们在显微镜下看不到病原，一般的培养办法也无法培养出病原。但他们用脑组织与脑脊液培养病原取得了成功。这使他确信狂犬病是一种神经性疾病，病原集中在中枢神经系统。他们通过干化脊髓 5~10天来弱化病毒的毒性，结果获得了减毒疫苗。到了 1883年，巴斯德实验室中已经有了四条对狂犬病毒免疫的狗，就是反复接种弱化病毒产生的结果。 1885年，巴斯德在靠前医学会议上报告了他们的工作，除了没有在人身上试验外，他们在 50条狗身上试验都取得了成功。随后，通过两个感染了狂犬病毒的小男孩，验证了狂犬病疫苗的成功。靠前个小男孩叫约瑟夫·迈斯特（ Joseph Meister）。 1885年7月6日，巴斯德抢先发售在迈斯特身上接种了他发明的减毒疫苗。小迈斯特于两天前被一条疯狗咬伤，多达 14处，在当时，相当于被宣判死亡。巴斯德在征求两位医生的意见后，决定提前进行人体实验，将尚未成熟的疫苗技术用于迈斯特。他在 10天内为迈斯特接种了 13次疫苗。巴斯德早期的方式是渐次接种毒力强的疫苗——很后接种的疫苗病毒株的效应本就可以引起狂犬病，经过免疫过程后，迈斯特没有发病，疫苗获得了成功。迈斯特后来成为巴斯德研究所的守夜人，直到逝世。第二个小男孩叫让·巴蒂斯特·朱皮耶（ Jean Baptiste Jupille），在治疗小男孩迈斯特 3个月后，这位 15岁的牧羊娃朱皮耶，因保护其他人而被疯狗严重咬伤。在巴斯德那里，勇敢的朱皮耶也被成功治愈。至今，巴斯德研究院仍树立着巴斯德和少年朱皮耶的雕像，传颂这个故事。巴斯德发明狂犬病疫苗的消息迅速传遍优选，远至北美、俄罗斯，都把被疯狗或狼咬伤的患者送到巴黎救治。不过，当时有人指责，巴斯德本人并没有行医却治疗狂犬病患者，是不合法的。但当时巴斯德聘请了有名的儿科大夫全程密切监护。而且，疫苗挽救了这么多人的生命，没有多少人愿意难为这位科学伟人。经过巴斯德、科赫等人的研究，微生物学成为一门重要的学科。病原生物致病理论也得到全面确立。微生物学的发展，不但使许多疫苗被开发出来，而且为后来的抗生素的发现打下了基础。制药业将在 20世纪上半叶迎来抗生素的黄金时代。参考文献［ 1］尚志均.神农本草经校注[M].北京：学苑出版社， 2008.［ 2］ HAYS J N. Epidemics and pandemics: their impacts on human histo-ry[M]. Santa Barbara: ABC-CLIO,2005.［ 3］ ABOUL-ENEIN,BASIL H, ROSS, et al. Smallpox inoculation and the Ottoman contribution: A Brief Historiography[J].Texas Public Health Journal,2012,64(1):12-16.［4］COLLIER L H. The development of a stable smallpox vaccine[J].The Journal of hygiene,1955,53(1):76-101.［5］STANSFIELD D A,STANSFIELD R G. Dr Thomas Beddoes and James Watt: Preparatory work 1794-96 for the Bristol Pneumatic Institute[J]. Medical History,1986,30(3):276-302.［6］KRANTZ J C. The First Anesthetic.The Story of Crawford Long.by Frank Kells Boland[J]. The Quarterly Review of Biology,1951,16(26):541-544.［7］WAROLIN C. Pierre-Jean Robiquet[J].Rev Hist Pharm (Paris), 1999， 47 (321):97-110.［8］MEIN H F G. Ueber die Darstellung des Atropins in weissen Kristal-len(On the preparation of atropine as white crystals)[J]. Annalen der Pharmacie,1831,6(1):67-72.［9］DELEPINE M. Joseph Pelletier and Joseph Caventou[J]. Journal of Chemical Education, 2015, 28(9):454-457.［10］GEIGER PL. Ueber einige neue giftige organische Alkalien[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2010, 7(3):269-280.［11］CHEN K K, SCHMIDT C F. The action of ephedrine, an alkaloid from Ma Huang[J].Proceedings of The Society for Experimental Biology and Medicine, 1924, 21:351-354.［12］MURRELL W. Nitro-Glycerine as a Remedy for Angina Pectoris[J]. The Lancet, 1879, 113(2894):225-227.［13］GEISON G L. The Private Science of Louis Pasteur[M]. Princeton: Princeton University Press, 1995. 第 2章伴随药理学完善而渐兴起的新药发现发现洋地黄的伯明翰月光社成员威廉·维瑟林（William Withering）写出了英国靠前本植物志，他的妻子也是一个植物爱好者。植物分类学隶属于启蒙运动的百科全书派，而维瑟林的研究，进一步推动了药理学的发展。药理学很终由德国的奥斯瓦尔德 ·施米德贝格（Oswald Schmiedeberg）建立起来，他培养的药理系毕业生成为德国制药工业的中坚力量。药理筛选动物模型为新药发现奠定了基础。水合氯醛是在兔子身上验证的，苯巴比妥则利用了狗作为验证模型，百浪多息的发现得益于小鼠葡萄球菌感染模型，这些都离不开药理学的发展。除了药理筛选模型的增多，阿司匹林、苯佐卡因、普鲁卡因、磺胺类抗生素、可的松类激素的发现也离不开合成技术进步。胰岛素、肝素、青霉素被推向临床，得益于提取工艺优化及制药企业（简称药企）进行大生产工艺开发。靠前个安眠药：水合氯醛水合氯醛（chloral hydrate）很早是在 1832年，由德国化学家李比希使用氯气与乙醇反应生成的，他还发现在碱性环境下，水合氯醛生成氯仿和甲酸。德国药理学家鲁道夫·布赫海姆（Rudolf Buchheim）在 1869年之前就发现了水合氯醛的催眠作用，但布赫海姆的初衷是解决一些疾病中，患者血液呈现出碱性化的问题，他希望水合氯醛在碱性条件下生成的甲酸可以解决这一问题，但并没有达到目的，于是终止了这一研究。德国药理学家奥斯卡·利布来希（Oscar Liebreich，1839— 1908）在柏林大学病理研究所担任助教期间也研究化合物的催眠作用，他着眼于水合氯醛在碱性条件下生成的氯仿，希望观察到更好的催眠效果。他首先在兔子身上验证了自己的假设，然后设计了不同剂量的实验研究，相关结果于 1869年发表。很快，水合氯醛被应用于临床的催眠和镇痛。并且它在水中和乙醇中都很稳定，所以被大量应用于临床。先灵（Schering）公司建设了一个工厂生产这一药品，商品名为 Noctec，作为瓶装溶液出售。这是临床上靠前个被真正应用于催眠的药物，还可用于儿童，但使用者不能饮酒。短短几年，水合氯醛的需求量每年超过 1吨。不过，实验显示，虽然水合氯醛有催眠作用，但使用者的血液中氯仿成分很好低。发现胰腺降血糖作用的德国医生约瑟夫·冯·梅灵（Joseph von Mering，1849—1908）在研究巴比妥类催眠药物时对水合氯醛也做了研究。他推测水合氯醛的作用机制有可能是在血液中生成了三氯乙醇，三氯乙醇在血液中发挥了催眠作用，但这一推测直到 20世纪 40年代才被验证。 1962年，葛兰素史克推出了三氯乙醇的磷酸盐——磷酸三氯乙酯钠，用于催眠。 1962年，好莱坞女明星玛丽莲·梦露（Marilyn Monroe）由于服用药物过量致死，当时就发现她饮酒的同时使用了水合商品名为“ Veronal”。 1912年，拜耳公司又推出了苯巴比妥（ phenobarbital，商品名为 Luminal）。另外一个可溶的巴比妥盐则被先灵公司（ Schering）以商品名 Medinal推向市场。它一直应用到 20世纪 60年代，才被后来上市的苯二氮类药物取代。巴比妥被推向市场后，一位年轻的医生阿尔弗雷德·豪普特曼（ Alfred Hauptmann，德国神经学家）发现，癫痫患者服用本药后，癫痫发作次数明显减少了，它的效果远比溴化钾要好。但他也同时发现，患者一旦断药，癫痫发作会比以前更频繁。于是巴比妥类药物开始应用于解痉治疗。在随后的应用过程中，临床医生们又发现，巴比妥还可以治疗新生儿黄疸。不过，这种用法于 20世纪 50年代光疗法被发现后终止。另外，巴比妥药还因一起严重的药品安全事故促进了《良好生产规范》（ GMP）颁布实施。 1940年 12月，温斯洛普化学公司（ Winthrop Chemical）在生产磺胺噻唑时，使用了未清洁的苯巴比妥生产设备，结果使得磺胺噻唑片中混有苯巴比妥，每片苯巴比妥剂量达到 350mg，这是引起成.人嗜睡剂量的 2倍。这一药物上市后导致数百人死亡，所引发的公众的强烈反应也加快了 GMP的实施。阿司匹林——百年名药的“罗生门”早在公元前 5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退热。此后柳树皮提取物一直被收入西方药典。英国一位传教士爱德华 ·斯通（ Edward Stone， 1702— 格（ Friedrich Carl Duisberg， 1861— 1935）。杜伊斯贝格曾在阿道夫·冯·拜耳的实验室学习， 1883年应聘到弗雷德拜耳公司（ Friedr. Bayer & Co.,即拜耳公司前身）的法本沃克（ Farbenwerke）染料工厂。在乙酰苯胺被发现之后，他说服公司高层，也开始进军解热镇痛药研究。很快，在他的带领下， 1887年，解热镇痛药非那西丁（ phenacetin）被研发出来，接着镇静药索佛那（ sulfonal，丙酮二乙基砜）和甲基砜（ trional）在 1988年被推向市场。这些成功使杜伊斯贝格在拜耳公司一路升迁，于 1890年担任研究部门负责人，并进入董事会。他于 1900年担任公司 CEO。靠前次世界大战后，他拜耳公司等 5家德国主要化学企业，合并为 IG法本（ IG Farben）这一当时世界排名第四的大公司。德国化学家费利克斯·霍夫曼（ Felix Hoffmann）于 1894年加入了拜耳公司， 1897年 8月，他在药学部主管亚瑟 ·艾兴格林（ Arthur Eichengrün）指导下进行合成奎宁的研究，不过在这一过程中，他在乙酸环境中乙酰化水杨酸，合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）这一百年名药。艾兴格林将包括水杨酸在内的几种化学品送到公司的药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果很好。但是药理组负责人海因里希·德莱塞（ Heinrich Dreser， 1860— 1924）认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林首先在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，然后递交给同事，召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果很好好，但德莱塞仍认为该产品没有价值。在拜耳公司研究负责人杜伊斯贝格的干预下，公司才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德莱塞改变了看法，在 1899年发表一篇介绍这个新药发现经过的文章，并取名为阿司匹林标权。阿司匹林的生产原料之一苯酚（还可以应用于塑料、等工业）的主要供应商英国还对德国进行封锁，拜耳公司不得不利用德国间谍从美国以生产消毒剂名义进口原料。靠前次世界大战后，阿司匹林再度红火，还分销到中国市场。民国影星阮玲玉就做过阿司匹林的代言人，为其做广告。阿司匹林在中国取得不小的成功，1936年，拜耳公司还开始在上海生产阿司匹林。可以说，巴比妥、阿司匹林等药物的成功，奠定了拜耳公司在世界制药业的地位。局麻药可卡因与弗洛伊德（精神分析学家）失之交臂欧洲人发现美洲后，探险家们便注意到南美土人通过咀嚼古柯植物的叶子来提神。1855年，德国化学家弗里德里希·歌得克（Friedrich Gaedcke，1828—1890）抢先发售从古柯叶中提取出麻药成分，但并不纯。合成尿素的德国化学家弗里德里希·维勒（Friedrich W.hler，1800—1882）也对古柯叶子感兴趣，希望提取出相应的有效成分。他请一位探险家给他带回了一些古柯叶，然后交给自己的博士生阿尔·奈曼（Albert Neiman， 1830—1861，他合成了芥子气这个用于“一战”的化学武器，也不幸地死于芥子气中毒）研究。1859年，奈曼精制出高纯民国影星阮玲玉为阿司匹林代言。图中英文指治疗头痛、流感、发热、伤风引自：http://lxcdn.dl..les.xiaomi.net/ mfsv2/download/s008/v01Sgi0deTdQ/ bBNPHCoMW6VZxh.jpg 因霍恩于 1905年抢先发售合成了一个有效化合物，并以奴佛卡因（ novocaine）为名申请了。外科医生海因里希 ·布劳恩（ Heinrich Braun， 1862— 1934）在莱比锡享有盛名， 1901年，他设计了一种混合多种麻醉气体的医疗器械， 1903年，他又发表文章，提议局部麻醉手术中可以把前列腺素作为血管收缩剂。艾因霍恩合成奴佛卡因后，请布劳恩实验。布劳恩发现奴佛卡因有很好的局部麻醉作用。从而，奴佛卡因很快被推向市场。虽然奴佛卡因的麻醉效果不如可卡因，并且对少数患者有致过敏副作用，但安全性仍强于可卡因，并且没有成瘾性。艾因霍恩希望奴佛卡因可以取代普鲁卡因，但外科医生们仍然喜欢在手术中全身麻醉，但牙科和眼科医生对奴佛卡因青眼有加。 “一战”后期，美国对德国宣战，取消德国药企的相关。于是美国制药商立即开展了抢仿，把它以普鲁卡因（ procaine）的名字上市。靠前后来也采用了普鲁卡因的名字。普鲁卡因目前基本被利多卡因取代，但仍在口腔麻醉中使用。科赫门下“三杰”与白喉抗毒素德国微生物学家罗伯特·科赫（ Robert Koch）自发现结核分歧杆菌后，就一直寻找相应的 “疫苗或杀菌剂”，但总不能成功。不过，他的实验室聚集了大量被称为“微生物的猎手”的人才。科赫实验室中，以贝林、北里柴三郎、埃尔利希等三人很为很好，他们开创了免疫学的新时代。 1889年，上尉军医埃米尔·冯·贝林（ Emil von Behring， 1854— 1917）被调往科赫实验室。出身贫困不得不学医，并担产业上升之际进行转型。它已经资助科赫对结核疫苗和抗结核药物的研制，虽然不成功，但得知白喉抗毒素之后，该公司又与贝林签订合同，开发这类新药。但贝林的工艺方法无法达到工业生产的要求，于是他邀请埃尔利希来帮忙。埃尔利希凭借自己在植物毒素免疫，以及化学方面的高超技能，通过把白喉菌反复注射到马的体内，得到了马免疫血清。 1894年，本品临床试验取得成功，赫希斯特公司随后把这一制剂作为治疗白喉的新药推向市场，这种新药在随后的一次白喉流行中获得极大成功。［靠前个白喉抗毒素血清由巴斯德研究所的鲁（ Roux）等人制备成功，虽然他们也是根据贝林等人的研究原理，但在贝林与埃尔利希成功之前，他们已经在 300多位儿童身上得到了成功验证。］ 1895年，柏林设立了血清学研究所，埃尔利希担任靠前届所长。然后埃尔利希开发出一种定量白喉抗毒素的方法，从而将其开发为一种注射制剂。使得血清抗毒素的产品质量变得稳定。不过，贝林和埃尔利希因为利益分配产生矛盾。两人从一开始的平均分配利益，变成埃尔利希只得到 8%，这伤害了两人之间的友谊。贝林因抗毒素的研究而获得了靠前届诺贝尔生理学或医学奖（ 1901年），并依靠与制药企业的合同变得富有。但遗憾的是，与贝林一起获得首届诺贝尔奖提名的北里柴三郎和埃尔利希却没有得到相应的回报。而科赫于 1905年才获得诺贝尔奖。贝林和埃尔利希虽然存在一些不快，但还是把友谊维持终生。另外，跨国生物制品药企杰特贝林（ CSL Behring）的前身即为贝林创立。贝林诊断（ Behring Diagnostics）公司是从赫希斯特分离出的一个公司，延续了贝林的名字。于是埃尔利希组织了一个包括保罗 ·卡勒（ Paul Karrer， 1889— 1971， 1937年获得诺贝尔化学奖）以及卷入伦敦狗活体解剖事件（引起了动物保护者与医学界之间的长期冲突和司法纠纷）的亨利·哈利特·戴尔（ Henry Hallett Dale， 1875— 1968）在内的团队，通过筛选先导化合物的形式寻找治疗梅毒的药物。因砷剂在当时很好流行，福勒溶液这种砷剂被写进多个国家的药典，甚至被当成多能药应用。 1859年，法国化学家、生理学家安托万·贝尚（ Antoine Béchamp， 1816— 1908，发明贝尚还原反应，助推了染料工业进展。但反对巴斯德的病菌学，坚持“疾病自然生发说”。）在研究苯胺染料时，利用自己发明的贝尚还原反应，合成了对氨基苯胂（ arsanilic acid）。经过检测发现它的毒性比福勒溶液要低得多，把它命名为 atoxyl。 1905年，英国的 H.W.托马斯（ H. W. Thomas）和 A.布赖因（ A. Breinl）用对氨基苯胂成功地治愈了动物的锥虫病（ trypanosomiasis）。 1906年，罗伯特·科赫把它应用到人类锥虫病患者，取得了一定疗效，这是靠前个砷药物。鉴于这些，埃尔利希让工业化学家们合成多种砷的化合物，其中阿尔弗雷德·海姆（ Alfred Bertheim， 1879— 1914）就把“对氨基苯胂”（ atoxyl）进行了详细研究，提出了它的正确结构，并于 1906年左右合成了砷凡纳明等大量砷化合物。不过，他们发现砷凡纳明对锥虫病没有效果。埃尔利希等人把它们按结构分成类别，然后通过筛选先导化合物，并不断优化，接近自己的目标。这是历目前抢先发售以团队的形式，运用类别筛选先导化合物的方法来发现新药。埃尔利希的助手秦佐八郎（
